Leucemie acute, informazione ai pazienti

La leucemia è una neoplasia ematologica (tumore del sangue) che si sviluppa nel midollo osseo, nel sangue, nel sistema linfatico e in altri tessuti. Le leucemie sono comunemente distinte in acute e croniche, a seconda della velocità di progressione della malattia.

Si parla di leucemia in presenza di alterazioni biologiche nelle cellule del sangue (globuli rossi, globuli bianchi e piastrine) che provocano una crescita e una proliferazione incontrollata delle cellule stesse.

Il nome leucemia deriva dalla parola greca leucos = bianco ed haima = sangue proprio perché la malattia ha inizio nei globuli bianchi, le cellule incaricate di combattere le infezioni che normalmente si riproducono secondo le necessità dell’organismo. Nei pazienti affetti da leucemia, il midollo osseo produce un elevato numero di globuli bianchi anomali, che presentano mutazioni genetiche nel DNA e che non funzionano correttamente.

Le cause di questa malattia non sono ancora note con esattezza, ma sembra che vi siano implicati sia fattori genetici  che ambientali.

La leucemia acuta origina dal midollo osseo, la sede in cui risiedono i progenitori (cellule immature) delle cellule del sangue e dove queste stesse cellule giungono a maturazione prima di “uscire” dal midollo osseo ed entrare nella circolazione sanguigna. Il termine “acuta” si riferisce ad una veloce progressione della malattia.

Quando alcune di queste cellule immature vanno incontro a gravi alterazioni genetiche, iniziano rapidamente a proliferare in maniera non controllata spesso ostacolando lo sviluppo delle cellule normali. La comparsa dei sintomi è molto precoce, tanto che in alcuni casi la malattia può essere fatale (in poche settimane o qualche mese) se non si interviene in tempi brevi con le terapie del caso. Ciò nonostante, una buona parte di leucemie acute, soprattutto in soggetti giovani, può essere curata e guarita.

Le leucemie acute si dividono in due principali gruppi: la leucemia linfoblastica acuta (LLA) e la leucemia mieloide acuta (LMA).

La leucemia linfoblastica acuta (LLA) è il tipo più comune in età pediatrica, con un picco di incidenza intorno ai 5 anni di età. Gli adulti vengono colpiti ma con una frequenza piuttosto bassa, pari a circa  1:100.000, che aumenta lievemente a partire da 65-70 anni. L’età mediana di incidenza è intorno a 45-50 anni.

 

FATTORI DI RISCHIO

Alcuni fattori possono aumentare il rischio di sviluppare la leucemia linfoblastica acuta:

  • terapie contro il cancro, come alcuni tipi di radioterapia o chemioterapia
  • esposizione ad alti livelli di radiazioni
  • esposizione prolungata ad elevate concentrazioni di sostanze chimiche utilizzate nell’industria, come il benzene e la formaldeide
  • casi di leucemia in famiglia.

 

PREVENZIONE

Oltre che evitare l’esposizione a radiazioni o a sostanze chimiche cancerogene, non esiste una prevenzione specifica (stili di vita, abitudini alimentari) per la leucemia linfoblastica acuta, dato che non se ne conoscono con certezza le cause.

 

DIAGNOSI

I pazienti affetti da LLA generalmente riferiscono sintomi di malessere fin dall’esordio della malattia. I sintomi principali più spesso riscontrati sono astenia (stanchezza), febbre e facilità a sviluppare ematomi spontanei e dopo lievi traumi. In alcuni casi il sanguinamento può essere uno dei primi sintomi in relazione a bassi valori di piastrine.

Nei casi con interessamento del Sistema Nervoso Centrale i pazienti possono riferire vomito, cefalea,  vertigini, rigidità nucale, disturbi della visione, disturbi legati all’interessamento di nervi cranici.

Per la diagnosi di LLA vengono sempre esaminati il sangue periferico, il midollo osseo ed il liquor. I principali esami necessari sono:

  • Esame emocromocitometrico/striscio di sangue periferico: misura il numero di globuli bianchi, rossi e piastrine del sangue periferico (SP) e dettaglia in percentuale e valore assoluto i 5 principali tipi di globuli bianchi (i granulociti neutrofili, eosinofili e basofili, i monociti ed i linfociti), le cui frazioni più rare ed immature (blasti, pro mielociti e mielociti) possono anche essere esaminatepiù approfonditamente al microscopio ottico.
  • Aspirato e Biopsia del Midollo Osseo: entrambe le procedure vengono eseguite in tutta sicurezza introducendo un ago nella spina iliaca postero-superiore (link sul NEJM) dell’osso del bacino. Con l’aspirato midollare (AM), una volta posizionato opportunamente l’ago in anestesia locale, si procede a 2-4 brevi ripetute aspirazioni della durata di pochi secondi, allo scopo di raccogliere adeguati campioni di midollo osseo.

La biopsia osteomidollare (BOM) è una procedura che prevede l’estrazione di un piccolo cilindro d’osso con un apposito ago eviene eseguita sempre in anestesia locale. L’esecuzione della BOM per l’inquadramento clinico-prognostico nel sospetto di LLA non sempre viene ritenuta necessaria dall’oncoematologo.

  • Puntura lombare: è la procedura con la quale si accede al Sistema Nervoso Centrale (SNC) per il prelievo di liquido cefalorachidiano (liquor) a fini diagnostici. Attraverso la puntura lombare è possibile inoltre somministrare chemioterapici per la profilassi del SNC (vedi trattamento). Viene effettuata posizionando un ago sottile in prossimità della regione lombare della colonna vertebrale, in anestesia locale, per raggiungere la cavità liquorale.
  • Analisi morfologica: consiste nell’esaminare al microscopio ottico le caratteristiche morfologiche delle cellule midollari presenti in campioni di aspirato midollare e sangue periferico. Fornisce importanti informazioni per la diagnosi e la definizione della fase di malattia.
  • Analisi citogenetica: consente di esaminare il numero e la struttura dei cromosomi delle cellule midollari presenti in campioni di aspirato midollare o sangue periferico. Alcune peculiari alterazioni cromosomiche possono essere associate ad una prognosi favorevole o sfavorevole per la LLA.
  • Analisi immunofenotipica: permette di esaminare le caratteristiche di superficie delle cellule leucemiche presenti in campioni di aspirato midollare e sangue periferico, facilitando la diagnosi e, in alcuni casi, permettendo di monitorare nel tempo la risposta ai trattamenti.
  • Analisi molecolare: è utile per esaminare la presenza, nelle cellule midollari di campioni di aspirato midollare e/o sangue periferico, di “marcatori molecolari” di malattia che possono facilitare l’inquadramento prognostico e permettere di monitorare nel tempo la risposta ai trattamenti. I “marcatori molecolari” originano da alterazioni cromosomiche o del DNA.

Nella maggior parte dei casi, le cellule leucemiche colpiscono il midollo osseo ed il sangue periferico. Meno frequentemente vi può essere interessamento dei linfonodi superficiali e profondi ed un aumento delle dimensioni della milza, talora anche del sistema nervoso centrale o dei testicoli (“santuari di malattia”). Quest’ultime due sedi richiedono sempre un’attenta valutazione sia alla diagnosi sia in corso di trattamento e può esservi l’indicazione clinica ad esami strumentali come l’ecografia, o radiologici come la Tomografia computerizzata (TAC) o la Risonanza magnetica (RNM).

Si distinguono due principali sottotipi di LLA: la leucemia linfoblastica acuta a linfociti B (LLA-B) e la leucemia linfoblastica acuta a linfociti T (LLA-T). Circa il 70-80% delle LLA dell’adulto sono a linfociti B ed il restante 20-30% a linfociti T.

Oltre alle analisi morfologiche su midollo osseo e sangue periferico, la distinzione tra linfociti B e T viene fatta con l’analisi immunofenotipica che definisce le caratteristiche di superficie delle cellule leucemiche.

Per l’inquadramento diagnostico e clinico delle LLA è molto importante anche lo studio delle alterazioni cromosomiche e molecolari per definire la categoria di rischio (elevato, intermedio e basso) e per il monitoraggio della risposta ai trattamenti.

 

Una menzione a parte va effettuata per la LLA che possiede una specifica alterazione cromosomica nota come cromosoma Philadelphia (Ph). Circa il 20% delle  LLA dell’adulto sono Ph positive. Tale alterazione è caratterizzata dallo scambio reciproco di materiale cromosomico tra il cromosoma 9 ed il cromosoma 22 che dà origine ad un cromosoma 22 più piccolo del normale, come nella leucemia mieloide cronica.

Questa alterazione cromosomica conferisce alla LLA  una prognosi molto sfavorevole, ma allo stesso tempo offre la possibilità di rispondere molto bene alla terapia con gli inibitori delle tirosin-chinasi sempre in associazione alla chemioterapia tradizionale (vedi trattamento). Tale combinazione ha permesso di ottenere risultati molto promettenti che sembrano tradursi in una sostanziale modifica della prognosi in senso positivo.

 

PROGNOSI

Il trattamento della LLA si basa su fattori di rischio e prognostici, i principali sono:

  • l’età del paziente. La prognosi della LLA è peggiore con l’aumentare dell’età. Pazienti di età >60-65 anni hanno una prognosi decisamente sfavorevole,. Ciòè riconducibile sia alla maggiore tossicità delle terapie  sia ad una maggior incidenza di caratteristiche biologiche sfavorevoli con l’aumentare dell’età del paziente
  • la presenza di un elevato numero di globuli bianchi alla diagnosi. I pazienti con LLA-B con >30.000/mmc e con LLA-T con >100.000/mmc globuli bianchi hanno una prognosi peggiore
  • alterazioni citogenetiche e molecolari. Vedi paragrafo sotto
  • il raggiungimento della remissione completa al primo ciclo di induzione. Tutti i casi di LLA che non raggiungono la remissione al primo ciclo di induzione hanno una prognosi peggiore.
  • positività per la malattia minima residua. Con raffinate e precise tecniche di biologia molecolare e/o di analisi immunofenotipica è possibile monitorare approfonditamente la persistenza di malattia nel sangue periferico o nel midollo osseo anche quando presente in piccolissima quantità. E’ stato dimostrato che la persistenza di malattia minima residua si associa ad un maggior rischio di recidiva e quindi ad una prognosi peggiore
  • la presenza di malattia nel Sistema Nervoso Centrale può essere associata ad una prognosi peggiore anche se il continuo miglioramento delle terapia di profilassi del SNC sembra aver annullato o per lo meno ridotto il peso sfavorevole

 

Alterazioni citogenetiche e molecolari

La citogenetica è un importante fattore prognostico nelle LLA: il 50-70% possiede una alterazione citogenetica. La maggior parte di queste sono a significato prognostico sfavorevole e tra queste possiamo elencare:

  • la traslocazione t(9;22), nota come cromosoma Philadelphia (vedi sopra LLA Ph+)
  • le traslocazioni t(8;22) e la t(8;14) che si associano alla variante di LLA nota come L3 o “Burkitt-like”, ovvero a fenotipo maturo.
  • la traslocazione t(4;11) è meno usuale nell’adulto e si associa ad una iperleucocitosi iniziale e ad un fenotipo pro-B;
  • la traslocazione t(1;19) si associa generalmente al fenotipo pre-B.
  • il cariotipo complesso, definito come 5 o più alterazioni cromosomiche
  • gravi alterazioni numeriche dei cromosomi come la bassa ipodiploidia (35-45 cromosomi) o la quasi triploidia (58-80 cromosomi)

Nelle forme di leucemia linfoblastica acuta a linfociti T è facile riscontrare un coinvolgimento del cromosoma 14, ed il riscontro della traslocazione t(8;14) si associa ad un comportamento molto aggressivo.

La presenza di un corredo cromosomico iperdiploide e la delezione parziale del braccio lungo del cromosoma 9 hanno una prognosi favorevole.

Stanno emergendo anche importanti alterazioni molecolari a verosimile significato prognostico sfavorevole, come l’over-espressione del gene BAALC o mutazioni del gene IKZF1.

 

Trattamento

Nella maggior parte dei casi il trattamento di scelta è rappresentato da chemioterapia combinata secondo schemi prestabiliti che sono inseriti nell’ambito di protocolli clinici condivisi da numerosi centri di Ematologia con esperienza nel campo della cura delle leucemie acute. La terapia si distingue in intensiva e conservativa.

Quella intensiva molto spesso abbina numerosi farmaci chemioterapici ordinati secondo uno schema sequenziale, allo scopo di ottenere e mantenere la remissione completa di malattia. Quella conservativa ha l’obiettivo di attuare un controllo temporaneo della progressione della malattia senza cercare la remissione completa e prevede solitamente l’uso di un solo chemioterapico.

Si parla di remissione completa quando la riduzione dei blasti leucemici midollari scende al di sotto del 5% con ripristino di normali valori dell’emocromo.

I pazienti giovani (di età >16 e <60-65 anni) tranne rare eccezioni ricevono la terapia intensiva ed ottengono una percentuale di remissione completa molto elevata attorno all’80%.

 

La terapia della leucemia linfoblastica acuta prevede:

Chemioterapia

Ha lo scopo di eliminare le cellule leucemiche presenti nel midollo osseo e nel sangue così da permettere alle cellule immature normali residue del midollo di crescere e maturare per produrre cellule normali del sangue.

Nella terapia intensiva i chemioterapici sono somministrati per via endovenosa, nella terapia conservativa possono essere somministrati anche per via orale. La chemioterapia intensiva viene somministrata in regime di ricovero, durante il quale il paziente viene sottoposto ad uno stretto monitoraggio dei valori dell’emocromo (globuli bianchi, globuli rossi e piastrine) che raggiungono livelli molto bassi (fase di aplasia). La fase di aplasia può complicarsi con infezioni talora gravi che richiedono una complessa terapia antibiotica.

Il programma di terapia intensiva si compone di tre fasi: 1) La chemioterapia di induzione; 2) la chemioterapia di consolidamento e/o di la mantenimento; 3) la profilassi del Sistema Nervoso Centrale (SNC).

La fase di induzione prevede l’associazione di diversi chemioterapici come la vincristina, la ciclofosfamide un’antraciclina (idarubicina o daunorubicina) sempre in associazione al cortisone. In alcuni protocolli è associata anche l’asparaginasi, farmaco molto efficace nelle LLA ma con un profilo di tossicità peculiare.

La chemioterapia di consolidamento/mantenimento prevede una prima terapia definita di intensificazione con citarabina e metotrexate a dosaggio intermedio a cui può seguire:

1) una chemioterapia di mantenimento della durata complessiva di 2-3 anni che prevede cicli di chemioterapia a basse dosi che seguono una pianificazione prestabilita all’interno dei protocolli clinici

2) una trapianto autologo o allogenico di cellul staminali emopoietiche.

La scelta tra queste 2 opportunità viene stabilità in base ai fattori di rischio e prognostici che alla diagnosi ed in corso di terapia vengono identificati tra cui uno tra i più importanti è rappresentato dalla malattia minima residua.

Al termine della chemioterapia di induzione e durante le terapie di consolidamento/mantenimento, vengono ripetute alcune analisi sul midollo osseo e sul sangue periferico per monitorare la risposta al trattamento e la presenza di malattia minima residua.

 

Una menzione a parte deve essere fatta per la LLA Philadelphia postiva.

In questo caso la chemioterapia viene sempre associata agli inibitori delle Tirosin-Kinasi i quali colpiscono in modo mirato le cellule leucemiche Ph+. Grazie a questi nuovi farmaci più del 90% dei casi con LLA Ph+ raggiunge la remissione completa e la sopravvivenza è passata dal 15-20% a più del 50%  a 3 anni, dato che si avvicina molto a quella che si ottiene con il trapianto di midollo allogenico (intorno al 60%).

Profilassi del Sistema Nervoso Centrale

Le cellule leucemiche di LLA-B e LLA-T possono talvolta annidarsi e crescere all’interno del Sistema Nervoso Centrale (SNC), più spesso in prossimità delle pareti di rivestimento denominate meningi.

Per questa ragione tutti i soggetti affetti da leucemia linfoblastica acuta devono ricevere una terapia mirata e specifica (profilassi del SNC) con l’uso di chemioterapici o, più raramente, di radioterapia (radioterapia craniospinale).

La localizzazione del sistema nervoso centrale si osserva in meno del 5% degli adulti alla diagnosi, con incidenza maggiore nelle forme T e nelle B mature.

La somministrazione di chemioterapici viene effettuata periodicamente nel corso della terapia di induzione e di consolidamento attraverso la puntura lombare, permettendo così la giusta esposizione del Sistema Nervoso Centrale ai farmaci antileucemici.

 

Catetere venoso centrale

Data la frequente necessità di utilizzare la via di somministrazione endovenosa, in particolare nella terapia intensiva, si posiziona un catetere venoso centrale (CVC) in una vena del collo o sotto la clavicola. Il catetere è solitamente “tunnellizzato” ovvero una sua piccola porzione decorre sottocute prima di entrare nella vena succlavia, allo scopo di garantire una prolungata permanenza, una pronta accessibilità agli operatori e una più bassa incidenza di infezioni. Grazie al catetere venoso centrale vengono facilitati i prelievi di sangue, le trasfusioni di sangue e l’infusione di chemioterapici e antibiotici.

 

Trasfusioni

A seguito della chemioterapia i valori dell’emocromo scendono spesso a livelli molto bassi prima che le cellule normali del sangue ricomincino a crescere. In questa fase è molto frequente che i pazienti debbano ricorrere a trasfusioni di globuli rossi e di piastrine.

 

Risposta al trattamento

Se la chemioterapia di induzione ha successo, il paziente ottiene la remissione completa della malattia: i valori dell’emocromo tornano nella norma (o quasi), il numero di cellule leucemiche all’analisi morfologica del midollo osseo è <5%, e il paziente è in grado di lasciare l’ospedale. Le terapie di consolidamento/mantenimento hanno lo scopo di mantenere la remissione completa fino al loro completamento per le LLA a basso rischio, e fino alla procedura trapiantologica per le LLA ad alto rischio e per coloro che hanno ne hanno l’indicazione.

 

Trapianto di cellule staminali emopoietiche

Fino a 65 anni di età i pazienti affetti da LLA possono essere candidati al trapianto di midollo. Le leucemie a buona prognosi non vengono mai candidate al trapianto, a meno che nel corso del trattamento si assista ad una ricaduta della malattia o la risposta venga giudicata insoddisfacente o incompleta.

Il trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche (ovvero utilizzando le proprie cellule staminali emopoietiche) trova ridotte indicazioni nella LLA in considerazione dei miglioramenti dei programmi di trattamento della fase di consolidamento/mantenimento. Può essere indicato in pazienti con LLA ad alto rischio che non hanno un donatore familiare o consanguineo.

Il trapianto allogenico (ovvero utilizzando le cellule staminali emopoietiche di un donatore sano) trova generalmente indicazione per le LLA ad alto rischio che raggiungono la remissione completa. La decisione di candidare un paziente con leucemia al trapianto allogenico è comunque in relazione al tipo di leucemia, alla sua categoria di rischio, all’età del paziente, alle sue condizioni cliniche e si accompagna sempre ad un approfondito colloquio con i medici dell’Unità Trapianto su potenziali rischi e benefici.

Il trapianto allogenico resta l’unica arma in grado di offrire una speranza di guarigione anche in leucemie in fase avanzata o refrattarie ai trattamenti convenzionali.

 

La leucemia mieloide acuta (LMA) colpisce con maggior frequenza gli adulti e la sua incidenza cresce proporzionalmente con l’aumento dell’età. Il rischio di sviluppare una leucemia aumenta di circa 10 volte tra un giovane adulto ed un soggetto anziano se si considera che l’incidenza di LMA tra 30-34 anni è di 1:100.000 mentre tra 65-69 è di circa 11:100.000 (dati USA: SEER Program, National Cancer Institute 2007).

 

FATTORI DI RISCHIO

Alcuni fattori possono aumentare il rischio di sviluppare la leucemia mieloide acuta:

  • precedenti terapie contro il cancro, come alcuni tipi di radioterapia o chemioterapia
  • presenza di malattie genetiche, ad esempio la sindrome di Down
  • alcune malattie del sangue, come le sindromi mielodisplastiche (patologie del midollo osseo)
  • esposizione ad alti livelli di radiazioni
  • esposizione prolungata ad elevate concentrazioni di sostanze chimiche utilizzate nell’industria, come il benzene e la formaldeide
  • fumo di sigaretta

 

PREVENZIONE

Oltre che evitare l’esposizione a radiazioni o a sostanze chimiche cancerogene, non esiste una prevenzione specifica (stili di vita, abitudini alimentari) .

 

DIAGNOSI

I pazienti affetti da LMA generalmente riferiscono sintomi di malessere fin dall’esordio della malattia. I sintomi principali più spesso riscontrati sono astenia (stanchezza), febbre e facilità a sviluppare ematomi spontanei e dopo lievi traumi (in relazione a bassi valori di piastrine) e/o infezioni. Le cellule leucemiche invadono il midollo osseo determinando nel sangue periferico una riduzione dei globuli rossi (anemia) e delle piastrine. Molto raramente la LMA può manifestarsi come un tumore “extra-midollare” , interessando altri organi (cloroma o sarcoma granulocitico). Molto raro è anche il coinvolgimento del sistema nervoso centrale.

Per la diagnosi di LMA vengono sempre esaminati il sangue periferico ed il midollo osseo. Viene posta diagnosi di LMA in tutti i casi in cui vi sia un numero di cellule leucemiche ≥ 20% nel midollo osseo. Lo studio delle alterazioni cromosomiche e molecolari è molto importante per la definizione della categoria di rischio di recidiva (elevato, intermedio e basso) e per il monitoraggio della risposta ai trattamenti.

I principali esami necessari per la diagnosi di LMA sono:

  • Esame emocromocitometrico/striscio di sangue periferico: misura il numero di globuli bianchi, rossi e piastrine del sangue periferico (SP) e dettaglia in percentuale e valore assoluto i 5 principali tipi di globuli bianchi (i granulociti neutrofili, eosinofili e basofili, i monociti ed i linfociti), le cui frazioni più rare ed immature (blasti, promielociti e mielociti che normalmente non sono presenti) possono anche essere esaminati più approfonditamente al microscopio ottico.
  • Aspirato e Biopsia del Midollo Osseo: entrambe le procedure vengono eseguite in tutta sicurezza introducendo un ago nella spina iliaca postero-superiore dell’osso del bacino. Con l’aspirato midollare (AM), una volta posizionato opportunamente l’ago in anestesia locale, si procede a 2-4 brevi ripetute aspirazioni della durata di pochi secondi, allo scopo di raccogliere adeguati campioni di midollo osseo.

La biopsia osteomidollare (BOM) è una procedura che prevede l’estrazione di un piccolo cilindro d’osso con un apposito ago  eseguita sempre in anestesia locale. L’esecuzione della BOM per l’inquadramento clinico-prognostico nel sospetto di LMA viene ritenuta necessaria dall’oncoematologo solitamente nel caso di scarsa cellularità ottenuta dall’aspirato midollare.

  • Analisi morfologica: consiste nell’esaminare al microscopio ottico le caratteristiche morfologiche delle cellule del sangue presenti in campioni di aspirato midollare e sangue periferico. Fornisce importanti informazioni per la diagnosi e la definizione della fase di malattia. L’esame morfologico dello striscio di sangue periferico é il modo più veloce per identificare le cellule immature  e per porre il sospetto di Leucemia Acuta
  • Analisi citogenetica: nota anche come analisi del cariotipo, consente di esaminare il numero e la struttura dei cromosomi delle cellule midollari presenti in campioni di aspirato midollare o sangue periferico. Alcune peculiari alterazioni cromosomiche sono associate ad una prognosi favorevole o sfavorevole per la LMA.
  • Analisi immunofenotipica: permette di esaminare le caratteristiche di superficie (antigeni) delle cellule leucemiche presenti in campioni di aspirato midollare e sangue periferico, contribuendo alla diagnosi e, in alcuni casi, permettendo di monitorare nel tempo la risposta ai trattamenti.
  • Analisi molecolare: è utile per esaminare la presenza nelle cellule immature di “marcatori molecolari” di malattia che possono aiutare l’inquadramento prognostico e permettere di monitorare nel tempo la risposta ai trattamenti. I “marcatori molecolari” originano da alterazioni acquisite del materiale genetico che caratterizzano il clone leucemico .

 

La LMA si suddivide in sottotipi che vengono definiti attraverso le analisi diagnostiche su midollo osseo e sangue periferico. Trascurando le forme più rare di LMA, la classificazione seguente (classificazione FAB o French-American-British del 1982, che recentemente è stata integrata e sostituita con la classificazione WHO (World Health Organization) illustra i diversi e numerosi sottotipi che mettono in luce la complessità diagnostica:

  • M0: Mieloblastica indifferenziata, in cui i blasti sono morfologicamente molto indifferenziati e la diagnosi si effettua sulla presenza dell’espressione di antigeni mieloidi, assenza di marcatori linfoidi, e la negatività delle reazioni citochimiche.
  • M1: Mieloblastica senza maturazione, forma senza maturazione, non si associa a caratteristiche peculiari citochimiche e fenotipiche. E’ stata riportata un’associazione con la trisomia del cromosoma 8.
  • M2: Mieloblastica con maturazione,  rappresenta il 20-30% delle LAM; è una forma mieloide con segni di maturazione e tipicamente riconoscibile all’osservazione microscopica per la presenza di numerose granulazioni citoplasmatiche. Si associa tipicamente alla traslocazione cromosomica t(8;21), che genera un riarrangiamento genico noto come AML1/ETO. La LMA con t(8;21) ha una prognosi favorevole. Una rara variante è rappresentata dalla LMA-M2 basofila, per la presenza di granuli colorabili intensamente con i coloranti basofili.
  • M3: Promielocitica. Vedi capitolo  sotto
  • M4: Mielomonocitica, rappresenta il 10-15% delle LAM; è una forma in cui si osservano 2 tipi di blasti leucemici, uno dei quali ha le caratteristiche della cellula monocitaria. Ha la particolare tendenza ad infiltrare organi extramidollari, quali milza, gengive, adenomegalie ed infiltrati cutanei. In queste forme si riscontrano spesso come alterazioni citogenetiche la t(11;19) o la trisomia del cr. 22. Un’altra nota variante è la LMA-M4 eosinofila, in cui è presente un aumento degli eosinofili, che si accompagna ad un’alterazione cromosomica nota inversione del cr. 16 (inv.16) ed ha generalmente una prognosi favorevole.
  • M5: Monoblastica, si differenzia dalla precedente perché la quasi totalità delle cellule ha aspetto monoblastico. Si distinguono 2 tipi, M5a senza maturazione e la M5b, nella quale i blasti hanno l’aspetto di un monocita maturo. E’ caratterizzata sul piano biologico da una elevata attività proliferativa, con possibile interessamento extramidollare. Si associa ad alcune alterazioni citogenetiche quali quelle che coinvolgono la banda cromosomica 11q23.
  • M6: Eritroleucemia, la meno frequente come leucemia “de novo”, ma più frequente come evoluzione da una sindrome mielodisplastica. I blasti sono spiccatamente anomali e possono essere distinti fenotipicamente dall’espressione del CD42. Si possono associare alterazioni citogenetiche complesse.
  • M7: Megacariocitica, rappresenta il 3% delle leucemie acute; origina da precursori megacarioblastici ed esprime sulla membrana l’antigene CD41 tipico delle glicoproteine di membrana delle piastrine. Possono essere presenti alterazioni del cromosoma 3. Spesso richiede come procedura diagnostica la biopsia ossea a causa della spiccata fibrosi midollare che limita la riuscita dell’aspirato midollare.
  • Leucemie bifenotipiche: sono piuttosto rare con i blasti caratterizzati dalla co-espressione di antigeni sia della linea mieloide sia linfoide.

 

Leucemia promielocitica (M3)

Rappresenta il 3-10% delle LAM e si riconoscono due principali varianti: quella “tipica” e quella “microgranulare” caratterizzata da un aspetto bilobato dei blasti con fini granulazioni citoplasmatiche.
Molto spesso i pazienti con LAM-M3 hanno all’esordio della malattia importanti problemi di coagulazione per lo più emorragici (coagulazione intravasale disseminata o CID), talora anche gravi, che rappresentano una vera urgenza, per i quali deve essere prontamente intrapreso un trattamento specifico in centri di Ematologia altamente specializzati.

La LMA-M3 è la forma meglio studiata dal punto di vista biologico. Si caratterizza per la presenza di una peculiare alterazione a carico dei cromosomi 15 e 17, con scambio reciproco di materiale cromosomico noto come traslocazione t(15;17) che genera un riarrangiamento molecolare peculiare detto PML/RAR-alfa. Questa alterazione blocca la maturazione dei globuli bianchi allo stadio di promielociti e lo sblocco può essere facilitato da una sostanza derivata dalla vitamina A nota come acido transretinoico (ATRA). In casi più rari possono essere identificate traslocazioni varianti di RAR-alfa tra cui la t(11;17) o la t(5;17) i cui  riarrangiamenti molecolari sono rispettivamente PLZF/RAR-alfa e NPM/RAR-alfa.

Grazie all’approfondita conoscenza dei meccanismi molecolari sono stati raggiunti risultati clinico-terapeutici eccellenti e di conseguenza la prognosi della LMA-M3 è molto migliorata. L’associazione tra acido retinoico (ATRA) e chemioterapia ha permesso di ottenere un’alta percentuale di remissioni complete (>90%) e di guarigioni (60-70%). Per i pazienti che recidivano dopo questa terapia sono disponibili nuove terapie mirate come il Triossido di Arsenico, capaci di riportare la malattia in remissione completa e duratura. E’ importante precisare che i casi di LMA-M3 con variante t(5;17) sono insensibili all’ATRA ma rispondono bene al Triossido di Arsenico. Attualmente il triossido d’arsenico può essere utilizzato come terapia di prima linea.

 

FATTORI PROGNOSTICI

Quasi la totalità dei pazienti con leucemia mieloide acuta devono essere sottoposti ad una terapia. I fattori prognostici sono cruciali per definire il programma terapeutico. Tra i fattori prognostici generici sfavorevoli annoveriamo:

  • età del paziente : i pazienti di età >60-65 anni hanno una prognosi sfavorevole sia per la presenza di un numero maggiore di patologie associate sia per la maggior incidenza di LMA con caratteristiche biologiche aggressive;
  • sottotipo di LMA: alcune LMA come la M6 e la M7 sono associate ad una prognosi più sfavorevole;
  • storia di precedenti malattie ematologiche mieloproliferative, di mielodisplasia o di pregresse terapie radio-chemioterapiche
  • alto numero di globuli bianchi all’esordio
  • sviluppo di infezioni respiratorie in corso di terapia (talvolta già presenti alla diagnosi): è considerato un fattore prognostico associato ad un maggior tasso di mortalità in corso di terapia;
  • presenza di malattia nel sistema nervoso centrale: può essere associata ad una prognosi peggiore.

Le leucemie mieloidi acute vengono inoltre suddivise in tre principali categorie di rischio in base alla presenza di alterazioni genetiche e/o molecolari che ne identificano la categoria di rischio con significato prognostico: 1) rischio favorevole; 2) rischio intermedio; 3) alto rischio. Ecco perché in fase diagnostica sono importanti sia gli studi citogenetici che molecolari. L’appartenenza ad una determinata categoria di rischio determina il trattamento ma sopratutto la necessità o meno di accedere alle procedure trapiantologiche che , avendo maggiore morbilità e mortalità, devono essere intraprese quando il rischio di recidiva (ossia di nuova comparsa della malattia) é elevato.

 

TRATTAMENTO

Nella maggior parte dei casi affetti da LMA il trattamento di scelta è rappresentato dalla chemioterapia combinata secondo schemi  condivisi da numerosi centri di Ematologia con esperienza nel campo della cura delle leucemie acute. La terapia si può distinguere in intensiva e conservativa ed ha la finalità di eliminare le cellule leucemiche dal midollo osseo e dagli organi interessati con conseguente recupero della normale attività del midollo osseo.

Si parla di remissione completa quando la riduzione dei blasti leucemici midollari scende al di sotto del 5% con ripristino di normali valori dell’emocromo.

I pazienti giovani (di età >16 e <60-65 anni) tranne rare eccezioni ricevono la terapia intensiva ed ottengono una percentuale di remissione completa molto elevata attorno al 60-80%. La terapia intensiva si compone di una fase di induzione ed una di consolidamento (vedi sotto par. Chemioterapia).

I pazienti che ottengono la remissione completa procedono con la terapia di consolidamento, mentre i pazienti resistenti alla terapia di induzione vengono trattati con un ciclo di “salvataggio”, solitamente utilizzando chemioterapici diversi o a dosi elevate. Questi pazienti hanno una possibilità di ottenere la remissione completa decisamente inferiore (30-50%) con prognosi più sfavorevole.

il trapianto di midollo o di cellule staminali emopoietiche  (autologo o allogenico) viene solitamente pianificato nel piano terapeutico dei pazienti a prognosi sfavorevole, ma può essere considerato anche in pazienti a rischio intermedio. Il trapianto di midollo autologo o meglio la re-infusione delle proprie cellule staminali emopoietiche viene più comunemente indicato nei casi di LMA a rischio intermedio.

Il trapianto di midollo allogenico (da donatore) trova generalmente indicazione nei casi di LMA ad alto rischio, data l’elevata probabilità di ricaduta con l’uso della sola chemioterapia o nei pazienti resistenti all’induzione o recidivati; in questi casi è molto importante fin dall’inizio verificare la disponibilità di un donatore compatibile familiare, non familiare o, in mancanza di queste possibilità, di un donatore cosiddetto alternativo (cordone ombelicale, familiare non-compatibile).

L’indicazione alle procedure trapiantologiche  necessita sempre di un adeguato approfondimento con i medici del centro di rifermento ematologico.

 

Leucemia Mieloide Acuta dell’anziano

Nei pazienti con età maggiore di 60-65 anni la terapia intensiva ha spesso risultati inferiori rispetto ai più giovani, sia perché nei soggetti più anziani la leucemia si presenta con caratteristiche biologiche di maggiore aggressività sia per la presenza di copatologie che rendono clinicamente  più fragili  i pazienti.

Ciò nonostante e soprattutto sulla base dei risultati clinici fino ad oggi disponibili, la chemioterapia intensiva nella LMA dell’anziano deve essere sempre presa in considerazione, previa un’attenta ed approfondita valutazione sia delle caratteristiche della leucemia stessa sia delle condizioni generali del paziente ( paziente “fit” ossia idoneo a sostenere un trattamento aggressivo).

Lo schema di terapia intensiva per la LMA del soggetto anziano è analogo a quello dei più giovani con la differenza che per alcuni farmaci le dosi possono essere più basse.

L’utilizzo del trapianto allogenico anche in pazienti anziani ma “fit” invece è cresciuto negli ultimi anni grazie ai buoni risultati ottenuti con una procedura di preparazione al trapianto che utilizza chemioterapici “ad intensità ridotta” che si é dimostrata più tollerabile e che può trovare applicazione anche in soggetti fino a 70-75 anni. Pazienti con gravi patologie associate o con età >75-80 anni seguono un approccio di terapia conservativa che ha l’obiettivo di attuare un controllo nel tempo, sebbene limitato, della progressione della malattia.

La terapia conservativa più raramente porta alla remissione completa; può includere chemioterapici a basse dosi (ad es. ARA-C a basse dosi) che dànno una percentuale di risposte complete del 10-15% oppure meno aggressivi rispetto alla chemioterapia standard  e che possono ottenere risultati in tempi più lunghi, come più recentemente gli agenti demetilanti Azacitidina o Decitabina ((risposte del 20-30%).

 

Chemioterapia

Ha lo scopo di eliminare le cellule leucemiche presenti nel midollo osseo e nel sangue così da permettere alle cellule immature normali residue del midollo di crescere e maturare per produrre cellule ematiche normali.

Nella terapia intensiva i chemioterapici sono somministrati per via endovenosa, nella terapia conservativa possono essere somministrati anche per bocca o sottocute. La chemioterapia intensiva viene somministrata in regime di ricovero, durante il quale il paziente viene sottoposto ad uno stretto monitoraggio dei valori dell’emocromo (globuli bianchi, globuli rossi e piastrine) che raggiungono livelli molto bassi (fase di aplasia). La fase di aplasia, che usualmente dura 3-4 settimane, può complicarsi con infezioni talora gravi che richiedono una complessa terapia antibiotica e antifungina.

La fase iniziale della chemioterapia intensiva viene denominata chemioterapia di induzione e mira ad ottenere la remissione completa che viene rafforzata dalle successive chemioterapie di consolidamento o molto più raramente di mantenimento.

Nella larga maggioranza dei protocolli clinici la chemioterapia di induzione si basa sull’associazione di 2 chemioterapici, un‘antraciclina (va ricordato che le antracicline furono scoperte in Italia) e la citarabina a dosi standard, a cui può essere aggiunto un terzo farmaco.

La chemioterapia di consolidamento, suddivisa in uno o più cicli ,  spesso utilizza le alte dosi di citarabina, che facilitano, quando necessario, la raccolta di cellule staminali emopoietiche dallo stesso paziente. Le procedure trapiantologiche vengono solitamente praticate dopo 1-2 cicli di consolidamento, costituendo una ulteriore terapia di consolidamento. La monitorizzazione dei risultati dopo ogni fase di trattamento viene ottenuta attraverso l’aspirato midollare, che permette di verificare il numero di cellule leucemiche nel midollo e quindi l’ottenimento della remissione completa, e di verificare l’eventuale scomparsa delle alterazioni genetiche e molecolari, che indica una più profonda risposta midollare perché queste metodiche sono più sensibili e quindi in grado di individuare con maggior precisione le eventuali residue cellule leucemiche.

 

Catetere venoso centrale

Data la frequente necessità di utilizzare la via di somministrazione endovenosa, in particolare nella terapia intensiva, si posiziona un catetere venoso centrale (CVC) in una vena del collo o sotto la clavicola. Il catetere può essere “tunnellizzato” (ovvero una sua piccola porzione decorre sottocute prima di entrare nella vena succlavia), oppure può essere “short term”, ossia essere cambiato ad ogni ciclo chemioterapico. Grazie al catetere venoso centrale vengono facilitati i prelievi di sangue, le trasfusioni di sangue e l’infusione di chemioterapici e antibiotici.

 

Trasfusioni

A seguito della chemioterapia, i valori dell’emocromo scendono spesso a livelli molto bassi prima che le cellule normali del sangue ricomincino a crescere. In questa fase è molto frequente che i pazienti debbano ricorrere a trasfusioni di globuli rossi e di piastrine.

 

Risposta al trattamento

Se la chemioterapia di induzione ha successo, il paziente ottiene la remissione completa della malattia. I valori dell’emocromo tornano nella norma (o quasi), il numero di cellule leucemiche (blasti) all’analisi morfologica del midollo osseo è <5% ed il paziente è solitamente in grado di lasciare l’ospedale. Le terapie di consolidamento/mantenimento hanno lo scopo di mantenere la remissione completa il più a lungo possibile e fino al trapianto per coloro che devono essere avviati a tale procedura. La durata della chemioterapia e l’indicazione al trapianto dipendono dal tipo di leucemia, dalla sua categoria di rischio e dalle condizioni del paziente.

 

Trapianto di cellule staminali emopoietiche

Fino a 70 anni di età (molto più raramente fino  a 75)  i pazienti affetti da LMA possono essere candidati ad un trapianto di midollo osseo o cellule staminali del sangue periferico se le condizioni cliniche generali sono ottimali. La decisione di candidare un paziente con leucemia al trapianto autologo o al trapianto allogenico è in relazione al tipo di leucemia, alla sua categoria di rischio, all’età del paziente, alle sue condizioni cliniche e si accompagna sempre ad un approfondito colloquio con i medici dell’Unità Trapianto su potenziali rischi e benefici.

Il trapianto di midollo autologo (ovvero utilizzando le proprie cellule staminali emopoietiche) ha lo scopo di consolidare il risultato della terapia intensiva e prevede una chemioterapia ad alte dosi, efficace sulle cellule leucemiche ma che distrugge quasi sempre il restante midollo  (regime di condizionamento mieloablativo), seguita dalla re-infusione delle cellule staminali emopoietiche prelevate in fase di consolidamento  dal midollo osseo  ma più frequentemente dal sangue periferico e opportunamente congelate e conservate a -180°; le cellule reinfuse, che dovrebbero essere sane, andranno a ripopolare il midollo. La re-infusione delle cellule staminali emopoietiche raccolte a seguito della chemioterapia ad alte dosi garantisce il ripristino di normali valori del sangue che diversamente sarebbe stato molto difficoltoso. Più comunemente il limite del trapianto autologo nella leucemia mieloide acuta è circa 65 -70 anni.

Il trapianto allogenico (ovvero utilizzando le cellule staminali emopoietiche di un donatore sano) é’ più efficace ma gravato da una maggiore morbilità e mortalità.

Le LMA a buona prognosi (basso rischio) non vengono mai candidate al trapianto allogenico, a meno che sia presente anche un’alterazione molecolare che ne peggiora la prognosi (ad esempio c-KIT), o nel corso del trattamento si assista ad una ricaduta della malattia. L’indicazione al trapianto allogenico nelle LMA a rischio intermedio resta un argomento ancora dibattuto,  mentre nelle leucemie a cattiva prognosi, in fase avanzata di malattia o refrattarie ai trattamenti convenzionali, é l’unica opzione che può fornire possibilità di guarigione.